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亚洲国产综合精品一区青草 直肠鳞状细胞癌进行基因检测有什么意思意思？

直肠癌占结直肠癌的35%，90%的直肠癌为腺癌，鳞状细胞癌占0.3%。由于直肠鳞状细胞癌的生分性，对其发病机制、分子特征和调养处罚了解较少。目下，直肠鳞状细胞癌的调养频频与肛门鳞状细胞癌近似，收受根治性放化疗，局部复发的患者无须手术调养。本策划对10例直肠鳞状细胞癌样本进行了全面的分子特征分析（突变、拷贝数变异和HPV），并将其与肛门鳞状细胞癌和直肠腺癌进行了比较。直肠鳞状细胞癌HPV阳性率100%，突变谱（PIK3CA、PTEN、TP53、ATM、BCL6、SOX2）和拷贝数变异谱（3p、10p、10q、16q缺成仇1q、3q、5p、8q、20p扩增）与肛门鳞状细胞癌近似。PI3K/Akt/mTOR通路基因变异发生率最高，与肛门鳞状细胞癌近似。直肠腺癌中最常见的基因扩增或缺失（FLT3、CDX2、GNAS、BCL2、SMAD4、MALT1）未见于直肠鳞状细胞癌。本策划初次对直肠鳞状细胞癌进行了全面的分子特征分析，阐发了该生分肿瘤的存在，以过头与肛门鳞状细胞癌分子特征的相似性。这种分子特征的相似性阐发了基于组织学而非部位的调养是合理的，提醒直肠鳞状细胞癌的调养应近似于肛门鳞状细胞癌，而非直肠腺癌。

策划布景

直肠癌（RC）约占结直肠癌（CRC）的35%，在欧洲，每年有125000例新发病例。其调养与权贵的致病率和损失率关系。提高90%的直肠肿瘤为腺癌（ADC），直肠鳞状细胞癌（rSCC）非常生分，占统统RC的0.2%-0.4%。结肠SCC新生分。尽管东谈主乳头瘤病毒（HPV）在肛门SCC（aSCC）发生中的作用已得到较多描述，但HPV与结直肠SCC的关系性仍存在争议，尚未得到阐发。另一方面，Coghill等东谈主的大型转头性策划清醒，晚期免疫扼制患者罹患rSCC的风险较高。在预后方面，分期匹配时，rSCC的预后似乎比直肠腺癌（rADC）差。Dyson等东谈主标明，rSCC的预后不如结肠SCC。与生活较优关系的预后身分包括：早期、年青、女性、非裔/好意思国东谈主种族和使用放疗（RT）。

鉴于rSCC的生分性，一些作家质疑其存在。原发性rSCC的会诊需要满足4个（William）圭臬：（1）肿瘤与肛门鳞状上皮或生殖谈之间莫得谄谀性；（2）其他原发部位莫得SCC；（3）炎症性肠病患者无鳞状内衬瘘；（4）组织学阐发。

免疫组化清醒，与aSCC不同，rSCC和rADC抒发细胞角卵白CAM5.2，提醒这两种直肠癌亚型具有共同的发源细胞。rSCC和aSCC常抒发P63，rADC常抒发CK20。与ADC比较，rSCC和aSCC似乎更常抒发34bE12。

对于rSCC分期应收受哪种TNM分期（AJCC-肛门或AJCC-直肠），尚无明确共鸣。一项纳入2881例rSCC患者的大型策划得出论断，与AJCC直肠比较，AJCC肛门分期系统具有更好的预后分层智商，因此应看成瞻望患者生活的首选。

rADC收受放疗（RT）聚拢5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗后手术调养，而aSCC则收受根治性放疗同步丝裂霉素C（MMC）和5-FU化疗，局部复发的患者无须手术调养。对于rSCC，莫得明确的保举。当年，基于转头性和不雅察性策划，手术是圭臬调养。最近，一些袖珍病例系列策划提醒，根治性同步放化疗（CRT）可导致较高的部分或透澈病理缓解率以及器官保留率。本策划旨在施展HPV在rSCC中的作用，并比较rSCC、aSCC和rADC分子谱。

策划效果

患者特征

本策划纳入了10例rSCC患者。患者信息见表1。

表1. 患者信息

分子检测

HPV检测

统统患者（10/10）高危HPV16阳性，其中1例同期高危HPV18阳性。

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NGS检测

每个样本检出0到13个突变。PIK3CA和PTEN基因致病性变异发生率最高（图1）。肿瘤突变负荷（每兆碱基的非同义突变数目）往往较低且具有异质性（范围：0-9 mut/Mb）。

图1. 10例rSCC患者体细胞突变频率和致病性

Oncoscan检测

图2展示了10例患者体细胞拷贝数变异（CNV）检测效果。在rSCC中，染色体3p、10p、10q和16q最常发生缺失，10q23区域包含PTEN基因（已发现杂合和纯合缺失）。染色体1q、3q、5p、8q和20p 最常发生扩增，3q26和3q27区域包含PIK3CA、SOX2、BCL6基因。

图2. 10例rSCC患者体细胞CNV谱

图3展示了Oncoscan检测清醒的扩增或缺失频率最高的基因。扩增频率最高的基因是PIK3CA（8/10）、SOX2（9/10）、BCL6（9/10）、TERT（6/10）和BCL2L1（7/10）。缺失频率最高的基因是ATM（7/10）、PTEN（3/10）、RSF1（6/10）和RAF1（5/10）。

图3. 10例rSCC患者变异频率前50高的基因

突变和CNV——通路分析

抽象分析体细胞突变和CNV，发现rSCC中PI3K/AKT/mTOR通路基因（PIK3CA、PTEN）变异发生率最高。

比较rSCC与rADC

使用TCGA数据库，得到了rADC中拷贝数变异（CNV）发生率最高的基因。扩增最常见于FLT3、CDX2、GNAS和BCL2L1基因，而缺失最常见于BCL2、SMAD4和MALT1基因。

为了直不雅地比较rSCC与rADC（图4），咱们绘图了这2种肿瘤中缺失或扩增发生率最高的基因。图5比较了rSCC与rADC数据集拷贝数变异。使用R包拷贝数函数图像差绘图rSCC和rADC每个基因组片断的CNV平均值。在两张图中，rSCC中常见的CNV很非凡于rADC，而rADC中最常见的CNV在rSCC中不存在。

图4. 比较rADC与10例rSCC变异频率前100高的基因

图5. rSCC与rADC数据集拷贝数变异

由于莫得aSCC数据库，咱们从文件中得到了数据。几项策划对aSCC进行了全面的基因组分析，清醒PIK3CA、FBXW7、TP53、PTEN和ATM基因突变频率较高，与本策划中10例rSCC患者的情况相似。为了比较rSCC与rADC高频突变基因，使用众人rADC突变数据库，发现KRAS、TP53、APC和FBXW7突变频率较高，SMAD4、BRAF、CTNNB1和ERBB2突变频率较低。

讨 论

本策划纳入了证据William圭臬会诊为rSCC的10例患者，初次全面分析了rSCC的分子特征，包括HPV、基因突变和CNV。本策划数据讲解了rSCC的存在，清醒其与aSCC具有高度相似性，救助目下rSCC与aSCC近似的调养决策，收受根治性CRT，局部复发患无须手术调养。

统统患者均HPV阳性，高危HPV16是最大宗的基因型（10/10），1例（1/10）患者同期高危HPV18阳性。文件清醒，88%的aSCC呈HPV阳性，其中HPV16是最常见的HPV亚型（占统统aSCC的75-80%），其次是HPV18（3.5-7%）。此外，2/10例患者佩戴TP53突变。在不同的策划中（25），aSCC中TP53突变的存在可能与HPV阴性肿瘤商酌，提醒预后不良以及肿瘤复发。与在aSCC中一样，将HPV视为rSCC风险身分是合理的，而在rADC不是如斯。这一效果为rSCC调养参照aSCC提供了额外的依据。

NGS分析清醒，在rSCC中，PIK3CA和PTEN突变发生率最高（30%），其次是ERBB4、KDM6A和NFKBIA（20%）。最近的aSCC靶向测序策划清醒，PIK3CA突变频率最高（30%），与本策划效果一致。道理的是，在其他HPV关系癌症，如头颈癌或宫颈癌中，PIK3CA突变发生率也较高。PTEN突变发生率也为30%，特出了PI3K/Akt/mTOR通路在rSCC发生中的首要作用，与aSCC相似。在其他鳞状细胞癌或HPV关系癌中，PIK3CA和PTEN与靶向该通路的调养疗效商酌。Cacheux等东谈主觉得，PIK3CA突变可能在HPV关系SCC（包括肛门癌）中开头要作用，非常是在对CRT的耐药机制中。

在高频突变基因中，PIK3CA、PTEN和ATM突变潜在可靶向调养。不错使用特异性酪氨酸激酶扼制剂靶向调养，如阿培利司用于PIK3CA，AKT扼制剂如capivasertib用于PTEN，ATR扼制剂如elimusertib用于ATM。本策划发现rSCC突变谱与rADC突变谱险些莫得重迭。因此，rSCC通例检测KRAS，NRAS和BRAF突变可能莫得太豪爽思意思。天然不摒除在少数情况下检出这些基因突变，但这些突变不太可能影响飘摇性rSCC的临床调养决策。

rSCC中最常见的拷贝数变异包括染色体3p、10p和16q缺失，以及1q、3q、5p、8q和20p扩增。3p缺成仇3q扩增是鳞状细胞癌的主要特征，可见于宫颈和肛门鳞状细胞癌、HPV阳性头颈部鳞状细胞癌以及食管鳞状细胞癌。宫颈癌最常见5p扩增，与HPV密切关系。8q扩增，非常8q24区域CSMD3、MYC和ASAP1基因扩增，已在不同类型癌症中被报谈。染色体20p11扩增（C20orf3基因）与CRC患者肝脏特异性飘摇商酌。

本策划可能存在几个局限。当先，由于所策划的肿瘤类型的生分性，纳入的患者数目有限（10例患者），不笃定这些患者的分子特征是否代表rSCCs的实在分子特征，非常是对于频率低于10%的变异，不外，信托本策划发现了一些高频变异。此外，与aSCC（已得到较多策划）分子特征的相似性，使咱们肯定本策划效果是最关系的变异。

另一个首要问题是，本策划中3例患者使用的是CRT后样本进行分子检测，因为这些样本肿瘤细胞比例较高。咱们不可摒除CRT引起一些基因变异的可能性（RT相通的DNA双链断裂）。若是是这么，咱们无法识别那些分子特征各别，因为莫得与未经调养的原发灶样本进行比较（肿瘤细胞含量低）。值得一提的是，一项策划中，比较aSCC原发灶和（CRT后）复发灶全外显子组测序效果，发现突变和突变负荷效果相通。

上述统统发现救助三个首要论断：当先，rSCC存在，并由特定临床圭臬界说。既往rSCC关系文件中数据的质料存在争议，因为不笃定是否安妥统统4个William圭臬（莫得明确说起）。举例，其中一些策划莫得说明是否满足了其中一项主要条款，肿瘤中心是否在齿状线上方（至少2 cm），肿瘤是否出目下肛门并延长到直肠。本策划确保满足统统会诊圭臬。

此外，rSCC分子谱（基因突变，拷贝数变异）与aSCC相似，与rADC不同。临了，本策划阐发rSCC的调养应近似于aSCC，而不是rADC。针对rSCC患者的大型、多中心、负责、前瞻性临床纯熟将引起很豪爽思。需要对更大型队伍进行全面分子检测，包括甲基化以及转录组学、表不雅遗传学和卵白质组学分析，进一步明确rSCC的特征。这些策划还不错额外分析接受过或未接受过CRT调养的患者突变特征的各别，看DNA挫伤药物对分子特征的影响。此外，在rSCC等CRT用作根治性调养的肿瘤中，识别CRT疗效瞻望性生物符号物具特意思意思，若是患者佩戴提醒复发风险较高的瞻望因子（如PIK3CA突变），临床医师大约不错升级调养，或加入新药，这可能是一项挑战。本策划强调了生分癌症进行分子检测的首要性，不错带领临床处罚。

参考文件：

Astaras C亚洲国产综合精品一区青草, De Vito C, Chaskar P, Bornand A, Khanfir K, Sciarra A, Letovanec I, Corro C, Dietrich PY, Tsantoulis P, Koessler T. The first comprehensive genomic characterization of rectal squamous cell carcinoma. J Gastroenterol. 2023 Feb;58(2):125-134. doi: 10.1007/s00535-022-01937-w. Epub 2022 Nov 11. PMID: 36357817; PMCID: PMC9876866.

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